Los científicos han generado esperanzas de tratar algunos de los casos más agresivos de cáncer apuntando a pequeños fragmentos de ADN rebelde que ayudan a los tumores a prosperar y volverse resistentes a la quimioterapia.
El avance surgió de un estudio entre Estados Unidos y el Reino Unido que encontró que muchos cánceres difíciles de tratar contenían bucles de material genético maligno que eran cruciales para que los tumores sobrevivieran y resistieran el tratamiento.
Las pruebas realizadas en 39 tipos diferentes de tumores de casi 15.000 pacientes del Reino Unido revelaron que más de uno de cada seis cánceres tenía ADN extracromosómico o ADNec, los bucles del código genético que pueden hacer que los tumores sean más difíciles de tratar.
El análisis arrojó luz sobre cómo el ecDNA impulsa el crecimiento y la resistencia del cáncer y llevó a los investigadores a identificar un nuevo fármaco, que ya se encuentra en ensayos clínicos en etapa temprana, que tiene el potencial de destruir selectivamente las células afectadas y evitar que los tumores desarrollen una rápida resistencia.
«Es un descubrimiento importante porque afecta a muchas personas en todo el mundo», dijo Paul Mischel, profesor de patología de la Universidad de Stanford. «Estos son los pacientes que realmente están sufriendo porque no responden a nuestras terapias actuales y sus tumores son muy agresivos».
La mayoría de los genes de las células humanas se encuentran en 23 pares de cromosomas que se encuentran dentro del núcleo celular. Pero a veces los fragmentos se desprenden de los cromosomas y forman círculos de ADNec que se encuentran separados de los cromosomas. Hasta hace poco, el ecDNA se consideraba raro e intrascendente en el desarrollo del cáncer.
En tres artículos publicados en Nature, los investigadores detallan una inmersión profunda en los orígenes y las implicaciones del ecDNA. Descubrieron que el 17,1% de los tumores estudiados contenían ecDNA, siendo el material genético rebelde más común en formas particulares de cáncer de mama, cerebro y pulmón.
Los fragmentos de ADNec contienen genes que provocan cáncer y otros genes que inhiben el sistema inmunológico. Los primeros estimulan el crecimiento del tumor, mientras que los segundos pueden ayudar a los tumores a evadir las defensas naturales del cuerpo y resistir las inmunoterapias modernas que apuntan a dirigir la potencia de fuego del sistema inmunológico hacia las células cancerosas.
Los investigadores descubrieron que la replicación rápida y caótica del ecDNA también impulsa los tumores. Cuando una célula cancerosa se divide, cada célula resultante hereda la misma cantidad de cromosomas. Pero si la célula inicial contiene múltiples ecDNA, estos pueden transmitirse de manera desigual, y una de las células formadas por división hereda más que las demás. Esto aumenta la diversidad genética del tumor, aumentando su resistencia a los medicamentos contra el cáncer.
Financiada a través de Cancer Grand Challenges, una iniciativa cofundada por Cancer Research UK y el Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU., la investigación sugiere que medicamentos llamados inhibidores de CHK1 pueden destruir selectivamente las células tumorales que contienen ADNec. En experimentos con un pequeño número de ratones, un inhibidor de CHK1 desarrollado por Boundless Bio, una nueva empresa cofundada por Mischel, ayudó a reducir los tumores y prevenir la resistencia cuando se administra junto con un fármaco anticancerígeno tradicional.
«Esto no es sólo un descubrimiento sobre lo que puede hacer que el cáncer sea tan grave, sino que en realidad señala el camino hacia un nuevo conjunto de terapias», dijo Mischel. «Existe un camino a seguir para desarrollar nuevos tratamientos porque este tipo de ADN es diferente y crea vulnerabilidades que son diferentes».
David Scott, director de Cancer Grand Challenges en Cancer Research UK, dijo: “Muchos de los cánceres más agresivos dependen del ecDNA para sobrevivir y, a medida que estos cánceres avanzan, el ecDNA impulsa su resistencia al tratamiento, dejando a los pacientes con pocas opciones. Al centrarnos en el ecDNA, podríamos cortar la línea de vida de estos implacables tumores, convirtiendo un pronóstico terrible en uno tratable”.
Charles Swanton, director clínico adjunto del Instituto Francis Crick de Londres y autor principal de uno de los artículos, dijo: «Este trabajo demuestra la importancia de estos elementos circulares del ADN en el cáncer y su papel emergente en impulsar la aptitud del cáncer». células y apoyando su capacidad de evadir el sistema inmunológico. Esperamos que el trabajo detallado en estos tres artículos ayude a allanar el camino para nuevos enfoques que limiten sus orígenes e impacto y, en última instancia, mejoren la sensibilidad a los medicamentos contra el cáncer y los resultados para los pacientes”.
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